岛津DPiMS原位质谱携手液态神经网络：构建牙周炎伴2型糖尿病高风险人群快速无创筛查新范式

研究背景

2型糖尿病（T2DM）与牙周炎是全球高发的慢性炎症性疾病，二者存在明确的双向促进关系：高血糖环境加剧牙周组织破坏，而持续的牙周炎症又会恶化血糖控制、增加糖尿病并发症风险。当两种疾病共存时，患者即构成需及时识别的“高风险临床表型”。然而，临床实践中，牙科诊室通常无法即时获取患者的糖化血红蛋白等全身性数据；全面的牙周检查又依赖专业训练，更适于确诊与分期，难以用于大规模筛查或频繁监测。临床亟需一种快速、无创、可在初诊环节部署的风险评估工具。唾液作为理想的检测介质，采集简便无创，其成分反映口腔局部微环境与全身代谢状态的动态交互。本研究由北京大学口腔医学院（口腔医院）与岛津中国创新中心合作完成，基于岛津公司的探针电喷雾电离质谱（PESI-MS，即DPiMS）技术，无需复杂样品前处理，即可在约0.7分钟内完成单个样品的质谱分析，为床旁快速代谢指纹图谱获取提供了崭新的技术可能。

本研究内容已于近日发表在Nature子刊（npj Digital Medicine）Q1，IF=18.0，《Lightweight Liquid Neural Networks Decipher Salivary Metabolic Fingerprinting for High-Risk Periodontitis Screening in Diabetes》

研究方法

本研究为双中心验证研究，共纳入426名受试者，分为三组：健康对照组（H，114例）、牙周炎组（P，209例）、牙周炎合并2型糖尿病组（MP，103例）。采用岛津DPiMS-2020系统采集唾液样本的代谢指纹图谱（m/z 50–1000），单次扫描时间仅约0.7分钟。全流程（含样品制备与数据导出）约20分钟，批处理模式下单样本时间还可进一步缩短——相较于传统ELISA（≥90分钟）和UHPLC-HRMS（约30–60分钟），效率优势显著。

图1 研究队列和分析工作流程（参与者入组概览、唾液处理、PESI-MS采集以及后续分析）

研究团队将PESI-MS获取的质谱特征与年龄、性别等人口学变量结合，创新性地引入液态神经网络（LNN）分类器。LNN是一种基于常微分方程的连续深度循环架构，将m/z轴视为连续物理域，天然适配质谱数据的顺序结构。研究同时对比了传统机器学习模型（PLS-DA、随机森林、SVM）及其他深度学习模型（BiLSTM、MHA-LSTM），采用严格的训练/验证/测试集分离策略（80%/20%），所有预处理和特征选择参数均仅拟合于训练集，确保评估的客观性。

实验结果

1. 唾液代谢指纹图谱与多元结构特征

经检测频率筛选后，共保留456个m/z特征，随后经训练集内单因素方差分析（F>3）进一步缩减至237个特征用于深度学习建模。代表性唾液质谱显示，三组样本在特定m/z区域呈现特征性谱峰差异；随机抽取50个样本的强度分布箱线图表明，中位数归一化后各组基线强度具可比性。全数据集主成分分析显示三组存在一定重叠，但P组形成相对紧凑的聚类。

在训练集（340例）上，基于237个特征的PCA（图2A）显示P组主要沿PC2与H、MP组分离，而H与MP组重叠较多。有监督的偏最小二乘判别分析（PLS-DA，图2B）进一步强化了组间区分，经2000次置换检验证实模型稳健（P=0.0005，图2D）。变量投影重要性（VIP）分析（图2C）基于VIP>1.5筛选出32个高贡献特征，主要集中于m/z 150–400区间；人类代谢组数据库HMDB初步候选匹配提示，排名前十的高贡献质荷比特征可能涉及二肽、酰基肉碱和脂肪酸等类别。

图2 训练集中 PESI-MS 指纹的多变量结构和判别特征

2. 深度学习模型显著提升识别能力

为充分挖掘m/z顺序结构蕴含的深层信息，研究团队构建了多层感知机（MLP）作为非序列基线，并设计了三种循环神经网络：双向LSTM（BiLSTM）、液态神经网络（LNN）和多头注意力LSTM（MHA-LSTM）。所有深度学习模型均以237个特征及年龄、性别（共240维）为输入。

MLP基线：测试准确率86.0%，宏F1为0.85，AUC-ROC为0.968，证实了深度学习框架的整体优势。

BiLSTM（参数量155.3k）：测试准确率提升至90.7%，敏感性91.1%，特异性95.0%。

MHA-LSTM（参数量193.4k）：经注意力头数优化（最佳4头），在4次随机划分下平均准确率89.0%±2.0%，固定划分下准确率90.7%，敏感性90.5%，特异性94.6%。

LNN（参数量48.3k）：表现最优，测试准确率高达91.9%，宏F1为0.92，AUC-ROC达0.97，敏感性93.1%，特异性95.9%。与两个LSTM模型相比，LNN在明显更低的参数量下，仍然获得了可比的分类性能。值得注意的是，LNN对高风险MP组的召回率达到100%，即所有牙周炎合并糖尿病患者均被准确识别，无漏检。

不同模型的学习曲线表明，三者的训练损失均在前15–20个epoch内快速下降并趋于稳定，但LNN的训练-验证曲线分离程度更小，提示其泛化性更优。混淆矩阵显示，大部分误判发生在H与P之间，而MP样本几乎无误分类。

3. 消融实验与稳健性验证

为验证代谢指纹的核心贡献，仅输入年龄和性别的LNN变体测试准确率仅43.0%，接近随机水平，证明质谱信号是预测性能的决定性因素。SHAP分析表明年龄在H和MP组中贡献较大，而性别影响微弱。参数量方面，LNN仅需约4.8万可训练参数，约为BiLSTM（15.5万）的三分之一、MHA-LSTM（19.3万）的四分之一，充分体现“轻量化”优势。

通过15次重复训练（不同随机初始化），三模型准确率无显著差异（Friedman检验p=0.410），证实了架构的稳定性。学习曲线分析显示，LNN性能随训练集规模增大而提升，但至最大样本量时已趋平台，表明现有数据容量足以支撑模型容量。概率校准方面，经温度缩放后期望校准误差（ECE）从0.057降至0.049（训练分布），提升了模型输出作为风险估值的可靠性。

结论与展望

本研究首次证实，基于岛津创新性的DPiMS技术快速唾液代谢指纹图谱与轻量化液态神经网络相结合，能够在内部验证条件下实现高风险牙周炎表型的无创精准识别。LNN以极低的参数量达到91.9%的准确率和100%的MP组召回率，展现了速度、精准与轻量化的完美平衡。更重要的是，即使不经代谢物鉴定，MS1级的全谱模式已蕴含足够判别信息，为筛查场景下的即时决策提供了有力支撑。

从临床转化角度看，该技术具备多重优势：唾液采集无创便捷、PESI-MS分析无需复杂前处理、全流程可在20分钟内完成、模型极简易于部署。通过灵活的阈值调整，该工具可适应不同场景——低患病率人群筛查时优先特异性，高风险专科门诊则强化敏感性。

DPiMS原位质谱与液态神经网络的深度融合，有望为牙周病-糖尿病共病高危人群提供一种真正可及、可推广的椅旁快速筛查新范式，助力实现口腔医学与全身慢病管理的早期干预与精准防控。

本方案非医疗用途，仅供研究参考。