前沿研究 I 成像质谱助力研究团队发现新型GSK3α/β抑制剂可有效改善Tau蛋白病理

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　　引言

　　神经退行性疾病（Neurodegenerative Disease, NDD），包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson's disease，PD)等疾病，通常伴随着脑细胞的逐渐死亡或功能丧失，导致认知、记忆、运动等各方面的障碍。据世界卫生组织预测，2040年，神经退行性疾病甚至可能取代癌症，成为人类第二大致死疾，目前仍未找到有效治愈神经退行性疾病的方法，在这类疾病中阿尔茨海默病是最具代表性的一种。

　　研究背景

　　Tau蛋白过度磷酸化是阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTD）和进行性核上性麻痹（PSP）等神经退行性疾病的显著病理特征，它导致不溶性聚集体形成、微管不稳定、细胞骨架稳定性改变以及轴突运输完整性丧失，从而形成神经原纤维缠结（NFTs）并损害神经传导。目前，抗Tau免疫疗法被建议作为AD的潜在干预措施，然而大多数针对Tau蛋白的抗体在临床试验中失败，表明应考虑其他策略来治疗Tau蛋白病理。

　　Tau蛋白过度磷酸化受到多种酶的调节，如糖原合酶激酶-3（GSK3）、细胞周期依赖性激酶5（CDK5）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）等，其中GSK3包含两个亚型，GSK3α和GSK3β，在Tau蛋白的过度磷酸化中起着关键作用。证据表明，当GSK3α/β过度激活时，它促进Tau蛋白过度磷酸化，并在AD发展过程中破坏几种神经代谢活动。因此，开发新型小分子GSK3α/β抑制剂可能为治疗Tau蛋白过度磷酸化相关疾病带来新的曙光。

　　成果发表

　　近期，教育部医学细胞生物学重点实验室（中国医科大学健康科学研究所）联合中国科学院大连化学物理研究所分离分析化学重点实验室等单位在Aging cell发表了题为Identification of AS1842856 as a novel small-molecule GSK3α/β inhibitor against Tauopathy by accelerating GSK3α/β exocytosis的研究论文。

成果

　　在这项研究中，首先证明了AS1842856可以直接结合GSK3α/β，随后通过加速GSK3α/β胞吐作用降低细胞内GSK3α/β水平。此外，AS1842856能够有效穿透血脑屏障（BBB），长期治疗AS降低了P301S转基因小鼠大脑中GSK3α/β的表达并抑制了Tau蛋白过度磷酸化。因此，加速GSK3α/β胞吐作用是抑制Tau病理的潜在策略，AS可能是治疗Tau蛋白过度磷酸化相关神经退行性疾病的潜在药物。

　　研究团队通过药物靶点预测网站发现GSK3β是AS的最强靶标，并通过细胞热迁移和生物膜干涉技术证实了AS与GSK3α和GSK3β的结合并测定了其结合的自由能分别为15.83 μM和40.87 μM。该研究进一步发现AS处理通过促进GSK3α/β转运至多泡体（Multivesicular bodies，MVBs），从而促进GSK3α/β胞吐，最终降低胞内GSK3α/β含量。同时，AS能够在Tau蛋白磷酸化的细胞模型中有效降低Tau蛋白磷酸化水平，而小分子化合物能否透过血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 进入脑实质是该化合物能否用于AD治疗的前提。

　　成像质谱是一种在组织水平原位显示药物分布的新技术，该技术可通过呈现药物在脑切片的分布情况以分析药物是否能够透过血脑屏障BBB。研究人员通过成像质谱技术平台对AS的BBB透过性进行了研究，结果发现，该小分子化合物可有效透过BBB进入脑实质。最后，研究团队将AS用于治疗Tau蛋白病小鼠，结果表明AS可有效降低模型小鼠脑内Tau蛋白的磷酸化水平并改善模型小鼠的认知功能。

城乡质谱

AS穿透血脑屏障并在P301S转基因小鼠中降低GSK3α/β的表达。（a–f）质谱成像（a–c）和串联质谱成像（d–f）用于显示AS在脑区内的分布。）

　　结论

　　综上，该研究首次发现一种可降低GSK3α/β胞内含量的小分子化合物AS1842856 ，并证明AS通过直接与GSK3α/β结合促进后者转运至MVBs并经胞吐作用降低神经元胞内GSK3α/β含量。同时，AS可透过血脑屏障进入脑实质改善Tau蛋白病理，有望成为治疗GSK3α/β过度激活相关疾病的治疗药物。

　　【文献引用】：He, D.-L., Zhang, X.-Y., Su, J.-Y., Zhang,Q., Zhao, L.-X., Wu, T.-Y., Ren, H., Jia, R.-J., Lei, X.-F., Hou, W.-J.,Sun, W.-G., Fan, Y.-G., & Wang, Z.-Y. (2025). Identification of AS1842856 as a novel small-molecule GSK3α/β inhibitor against Tauopathy by accelerating GSK3α/β exocytosis. Aging Cell, 24, e14336.  https://doi.org/10.1111/acel.14336

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原理

质谱成像原理示意图

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