FDA再发警告信！岛津乙二醇二甘醇检测方案，规避致命污染风险

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　　重磅警示！

　　FDA远程稽查揪出原料检测致命漏洞

　　2025年3月11日，美国FDA再次对中国某药企亮出监管红牌！此次警告信直击原料检测致命缺陷——未对乙醇进行甲醇筛查，更未对甘油等高危辅料实施乙二醇（EG, Ethylene glycol）和二甘醇（DEG, Diethylene glycol）污染检测。FDA特别警示，这些被污染的原料可能导致致命中毒事件，涉事企业已违反21 CFR 211.84法规要求。

　　在医药安全警钟频响的当下，EG/DEG污染已成为全球药监机构的重点狙击目标。如何从源头上筑牢原料质量防线？怎样的检测方案能兼顾合规性与实操性？本文深度解析FDA最新监管动态，揭晓符合国际标准的EG/DEG检测全流程方案，助您规避质量雷区，守护用药安全生命线！

原料

　　关于乙二醇和二甘醇

　　丙二醇、丙三醇、麦芽糖醇等多元醇是常用的药用辅料，有稳定、增稠、增香等作用，可提高活性成分的溶解度，但添加过程可能因以下原因而被有毒的乙二醇（EG）和二甘醇（DEG）污染[1]，包括：1.生产过程、其它化学品、溶剂或设备残留物；2.与其它有毒工业产品混合；3.由于供应商、包装商、包装材料或其它方式无意或有意污染。意外摄入乙二醇/二甘醇会导致中枢神经系统损伤和肾功能衰竭。

　　此类中毒事件最早可以追溯到1937年，美国一家医药公司通过溶解固体磺胺研制出磺胺酏液体制剂，为节约成本制药使用DEG来代替乙醇溶剂，导致107名服用者因摄入过量DEG肾衰竭而死[2]。此后不断有乙二醇或二甘醇中毒事件发生，最近的药害事件发生在2022-2023年，据报道已有超过300例儿童死于止咳糖浆中的EG/DEG化学污染[3,4]。

药用

　　新闻来源：https://www.who.int/news/item/23-01-2023-who-urges-action-to-protect-children-from-contaminated-medicines

　　针对二甘醇和乙二醇的严格检测指南

　　美国FDA就持续收到关于消费者摄入EG或DEG污染成分生产的液体剂型（如咳嗽、过敏、止痛药和止吐药）药品的致命中毒报告，于2023年5月8日发布行业指南“甘油、丙二醇、麦芽糖醇溶液、氢化淀粉水解物、山梨醇溶液和其它高风险药物成分中二甘醇和乙二醇的检测”，指南发布即刻实施，针对多种高风险物料中二甘醇和乙二醇质量控制的指南文件，验收标准一般建议含量不超过0.10%[5]。

　　各国对此类物质含量皆有严格要求，中国药典2020年版四部通则0251规定药用辅料含乙二醇、二甘醇均不得过0.025%，杂质总量不得超过1.0%[6];日本药局方第18版公布药用辅料中乙二醇、二甘醇添加物含量不超过0.10%[7]。旨在提醒制药商、药房、重新包装商和供应商注意被EG/DEG污染的甘油和其他高风险药物成分对公众健康的潜在危害。

表1. EG/DEG限量要求

要求

　　制剂生产商对于EG/DEG的分析和检测常依赖辅料生产商提供质量标准证明，需要建立质量管理体系用于评估和控制药用辅料生产质量。WHO敦促液体制剂生产商，尤其是含有易受乙二醇/二甘醇污染的辅料（如二醇类、山梨醇和/或丙三醇/甘油）的糖浆，遵守良好生产规范要求，并在药品生产中使用辅料之前，对每个来料批次的每个容器进行乙二醇和二甘醇检测[4]。因此建立一套行之有效的快速检测药用辅料中乙二醇、二甘醇含量的分析方法就显得尤为重要。

　　岛津方案

　　气相色谱法测定乙二醇/二甘醇残留量

　　采用岛津气相色谱仪Nexis GC-2030，建立了丙二醇、丙三醇、麦芽糖醇中乙二醇、二甘醇残留量检测方法。该方法操作简单，具有良好的线性、重复性和回收率，为预防乙二醇和二甘醇类化学污染提供了依据。

方案

分析利器：岛津气相色谱仪Nexis GC-2030

　　方案优势

　　1. 空白不干扰测定，分离度良好。

　　

干扰

　　2. 取浓度为5.0 μg/mL标准混合溶液，在拟定色谱柱条件下微小改变相关参数，RSD不大于3.93%，方法耐用性良好，能实现灵敏度和稳健性的完美结合。

　　方法学结果

　　配制六个不同浓度线性范围5.0-200 μg/mL的标准系列溶液，上机分析，绘制校准曲线，R>0.999线性良好。

方法学

表2. 化合物标准曲线相关系数

表

　　空白样品分别进行100 μg/g和1000 μg/g两个浓度水平加标，考察方法回收率，回收率结果见表3。

　　表3. 样品加标回收率测定结果

样品

　　气质联用仪测定乙二醇/二甘醇残留量

　　针对复杂基质如止咳糖浆中乙二醇和二甘醇类化学污染，采用GCMS-QP2020 NX气质联用仪SIM方式采集，可以有效排除基质干扰，灵敏度高，方便快捷。

分析

分析利器：岛津气质联用仪GCMS-QP2020 NX

　　方案优势

　　1. 样品空白不干扰测定，分离度良好。

干扰测定

　　2. SIM采集，抗干扰能力强。

表4.化合物信息

化合物

　　Tips：乙二醇/二甘醇残留量检测详情下载

检测

　　结语

　　乙二醇和二甘醇等化学污染中毒事件主要原因包括：1.生产商未对原料进行完整的鉴别测试；2.生产商依赖供应商提供的分析证书，其中高风险药物成分的监管链或分销历史难以从分析证书中了解到。岛津始终关注药品质量与用药安全，为预防乙二醇和二甘醇类化学污染提供先进的解决方案，避免二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）污染的甘油和其他高风险药物成分对公众健康的危害。

　　参考文献：

　　{1}WHO《附件 1 药用辅料生产和控制的风险管理》指南草案http://www.rrrry.com/art_72825.htm

　　[2]磺胺酏事件：救人的药怎么成了死亡的符号？https://baike.baidu.com/tashuo/browse/content?id=aa3243d253bd811aa52f98c6

　　[3]WHO medical product alert: https://www.who.int/news/item/11-01-2023-medical-product-alert-n-1-2023-substandard-(contaminated)-liquid-dosage-medicines;https://www.who.int/news/item/25-04-2023-medical-product-alert-n-4-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines;

　　[4]WHO urges action to protect children from contaminated medicines, World Health Organization, Jan 23, 2023, available at https://www.who.int/news/item/23-01-2023-who-urges-action-to-protect-children-from-contaminated-medicines

　　[5]Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and Other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/testing-glycerin-propylene-glycol-maltitol-solution-hydrogenated-starch-hydrolysate-sorbitol

　　[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典：四部[S]. 北京：中国医药科技出版社，2020:p631,p637,p667

　　[7] 日本药典(药局方)18版(The Japanese Pharmacopoeia 18th Edition), Glycerin / Official Monographs. p1080网址: https://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/JP18/JP18e.html

　　[8]WHO Tests for diethylene glycol and ethylene glycol in liquid preparations for oral use, chapter for inclusion in the international pharmacopoeia, World Health Organization, October, 31, 2023, available at https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/pharmacopoeia/2023-11-16-deg-eg-inliquidoraldosageforms-qas22-922rev3.pdf?sfvrsn=284f645d_1