关键技术突破 │ 王琰教授等团队带您揭秘药物如何通过肠道菌改善帕金森氏疾病

　　帕金森病是一种多发于中老年人的神经退行性疾病。其主要病理特征包括大脑黑质多巴胺神经元凋亡以及α-突触核蛋白异常聚集并沉淀形成包涵体,即路易小体。最近的研究发现,肠道菌群失调可能会致使α-突触核蛋白发生错误折叠,并通过肠-脑轴影响各级神经系统，且临床研究发现帕金森病患者往往早在运动功能出现障碍之前几年出现便秘和其他胃肠道问题。因此,肠道菌群失调可能是帕金森病潜在的致病因素。

　　中国医学科学院药物研究所王琰教授等团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13）杂志发表了题为“Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota”的研究论文。该研究运用现代质谱分析技术，揭示了肠道菌代谢物对药效分子机制的重要影响。结果表明口服小檗碱（BBR）可能通过维生素样作用上调肠道微生物群中左旋多巴的生物合成，从而改善大脑功能。 

LCMS-8050     

 LCMS-IT-TOF

　　小檗碱增加体内肠道微生物群多巴/多巴胺生成。左旋多巴是治疗帕金森病的一线药物，因为它可以穿过血脑屏障，然后通过多巴脱羧酶的作用转化为多巴胺，而多巴胺在帕金森病中是缺乏的。使用液相色谱法和串联质谱法可以在生物样品中定量和定性检测到低分子量化合物多巴和多巴胺。部分研究内容如下：

　　a. ICR小鼠口服BBR后0、6、12和24小时的粪便中多巴/多巴胺显著增加；b.BBR治疗后血浆中多巴/多巴胺呈剂量和时间依赖性增加；c. 多巴/多巴胺在BBR治疗后脑中多巴/多巴胺呈剂量和时间依赖性增加；d.ICR小鼠腹腔注射BBR，均未增加粪便、血浆和大脑中多巴/多巴胺的水平，与口服BBR的结果不同；e. 小鼠脑内15N多巴胺和多巴胺的质谱研究；f. 肠道15N-Tyr是脑内合成15N多巴胺的原料。用抗生素预处理小鼠3天可减弱BBR对15N多巴胺产生的影响，口服BBR可显著增加脑内15N多巴胺。

　　本研究首先发现肠道微生物群是体内多巴/多巴胺的新来源，第二，小檗碱通过触发肠道微生物群中四氢生物蝶呤的生物合成来增强酪氨酸羟化酶产生左旋多巴。由于小檗碱已做为非处方药物使用多年，它可能在调节肠-脑对话和改善人类大脑功能方面具有立即适用的潜力。

　　文章通讯作者王琰教授表示：药物代谢涉及的生物样本基质比较复杂，生物样本的大批量、长时间分析非常考验质谱仪的稳定性和抗污染能力。岛津LCMS-8050在本实验室长期对微量的肠道菌代谢物的连续定量分析过程中表现出色，为多项重大项目的研究提供了有力支撑。LCMS-IT-TOF系统能够同时实现多重碰撞及精确质量数采集，实现对体内药物及代谢产物更精确的分子结构鉴定。

　　参考文献：Yan Wang, Zhen-Xiong Zhao, Jian-Dong Jiang, et al. Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021)6:77